Badanie przeprowadzone przez naukowców z Baylor College of Medicine, Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute w Texas Children’s Hospital oraz współpracujących instytucji jest pierwszym, które wiąże aktywność neuronów z poziomem sfingolipidów, rodzaju tłuszczu, w komórkach mózgowych. Co więcej, zaburzenia metabolizmu sfingolipidów prowadziły do znacznych uszkodzeń neuronów i neurodegeneracji w modelach zwierzęcych, ujawniając nową perspektywę molekularną na przyczyny choroby Gauchera. Opublikowana w Science Advances praca oferuje nowe możliwości rozwoju terapii dla tego i innych zaburzeń neurodegeneracyjnych.
Zaburzenia neurodegeneracyjne dotykają miliony ludzi na całym świecie. Badania nad tymi schorzeniami w dużej mierze skupiały się na perturbacjach w metabolizmie białek. Pojawiają się jednak dowody na to, że zaburzenia w metabolizmie lipidów – zwłaszcza te, które zakłócają syntezę lub rozkład sfingolipidów – również w znacznym stopniu przyczyniają się do postępującej toksyczności neuronów obserwowanej w neurodegeneracji.”
Dr Hugo J. Bellen, autor korespondujący, wybitny profesor usługowy genetyki molekularnej i genetyki człowieka w Baylor oraz badacz i przewodniczący w neurogenetyce w Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute w Texas Children’s
„To przełomowe badanie, które odkryło wiele wcześniej nieznanych aspektów tego, jak regulowane są sfingolipidy” – powiedział Bellen. „Ujawniło ścisły związek między metabolizmem glikosfingolipidów a rzadkimi, jak i powszechnymi schorzeniami neurologicznymi. Ponadto oferuje cenny wgląd w molekularną przyczynę choroby Gauchera, która otworzyła możliwości rozwoju potencjalnych terapii dla tego i kilku innych zaburzeń neurodegeneracyjnych, w tym choroby Parkinsona.”
Nagromadzenie glukozyloceramidu prowadzi do choroby Gauchera
Białka i lipidy są rozkładane przez enzymy w wewnątrzkomórkowych strukturach lub organellach zwanych lizosomami, które służą jako komórkowe kompaktory śmieci lub centra recyklingu. Wszelkie zakłócenia w tym procesie oczyszczania pozwalają na gromadzenie się w lizosomach odpadów metabolicznych, co może powodować postępującą degenerację neuronów, komórek mózgu, które są szczególnie podatne na dysfunkcję lizosomalną.
Choroba Gauchera jest rzadkim zaburzeniem metabolizmu i magazynowania lizosomalnego, które występuje u około 6 000 osób w Stanach Zjednoczonych. Osoby te mają mutację w genie glukozyloceramidów Beta (GBA1), który koduje enzym glukozylobrosydazę, katalizujący konwersję sfingolipidu zwanego glukozyloceramidem (GlcCer) do ceramidu. W przypadku braku tego enzymu GlcCer gromadzi się w różnych narządach, w tym w mózgu, wątrobie, szpiku kostnym i śledzionie.
Aktywność neuronów wyzwala produkcję glukozyloceramidu
„Aby rozszyfrować precyzyjne mechanizmy molekularne leżące u podstaw akumulacji GlcCer podjęliśmy się szczegółowej analizy genu Gba1b, muchowego homologu ludzkiego genu GBA1” – powiedział dr Liping Wang, świeżo upieczony doktorant w laboratorium Bellena i pierwszy autor badania. „Co ciekawe, stwierdziliśmy, że w normalnych warunkach białko kodowane przez ten gen ulega ekspresji wyłącznie w gliach. Następnie stwierdziliśmy, że również w normalnych warunkach neurony syntetyzują GlcCer przy użyciu glukozylotransferazy ceramidowej, enzymu, który jest kodowany przez GlcT. GlcCer jest następnie rozkładany do ceramidu przez enzym kodowany przez Gba1b w glejach. Stąd GlcCer musi być transportowany z neuronów do gleju w celu degradacji.”
